日本海縦貫線大阪〜青森間の電化工事が進捗すると、直流〜交流60Hz〜直流〜交流50Hzと3電源方式の電化区間を直通できる電気機関車が必要不可欠なものとなりました。そこで、当時の直流電気機関車の標準タイプとして活躍していたEF65形をベースとした交直流電気機関車が開発されることになり、昭和43年に3電源対応のEF81形1号機が誕生しました。外観スタイルはEF65形と同じですが、塗色はEF80形と同様に交直流車両の標準色である「赤13号（ローズピンク）」で、交直流電気機関車であることは一目でわかるようになっています。

　EF81形は昭和44年までの2年間に38両が製造され、まずは北陸本線金沢〜新潟操車場間の貨物列車の牽引機として活躍。さらに昭和47年から昭和52年にかけて39号機から136号機が増備され、東海道本線〜湖西線〜北陸本線〜信越本線〜羽越本線を経由する大阪〜秋田間の寝台特急「日本海」や急行「きたぐに」、普通列車、貨物列車の牽引を担当するようになりました。また、東北本線では隅田川〜福島間の貨物列車の牽引に使用され、常磐線のEF80形とともに、首都圏エリアにローズピンクの車体を輝かせていました。

　関門トンネルではEF30形の重連が下関〜門司間の旅客･貨物列車を牽引していましたが、輸送力増強のための増備が必要となり、昭和48〜49年にかけてEF81形が4両投入されました。海水による車体の腐食を防ぐため、EF30形と同様のステンレス車体となったため300番台と区分。ステンレス地肌のままの姿で活躍を始めましたが、昭和54年に301号機と302号機の2両が常磐線の老朽化したEF80形とバトンタッチするため、常磐線用として転属後は車体を赤13号に塗装。現在は4両ともに関門トンネル用として活躍していますが、301･302号機は赤13号塗装、303･304号機はステンレス地肌のままという異なる雰囲気で活躍を続けています。

　なお、関門トンネル用として活躍したEF30形の老朽化に伴い、昭和61〜62年にかけてEF81形を重連総括制御仕様に変更して使用することになりました。そこで、0番台の14両を重連仕様として400番台401〜414号機に改番し、関門トンネルおよび九州内の旅客･貨物列車の牽引機となりました。また、301〜304号機も同時に重連仕様に改造され、総計18両が同エリアの専用機（一部車両は日本海縦貫線用として転属）として活躍を続けています。